داروی ProAgio که توسط دکتر ژی-رن لیو، استاد زیست‌شناسی در دانشگاه ایالتی جورجیا و تیمش توسعه داده شده، در درمان سرطان پانکراس مؤثر بوده و توانسته است بقای موش‌ها را افزایش دهد. این نتایج در مطالعه‌ای منتشر شده در مجله Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology گزارش شده است.
مطالعه‌ای دیگر، منتشر شده در Journal of Experimental Medicine، نشان می‌دهد که این دارو در برابر سرطان سینه سه‌گانه منفی نیز مؤثر است. این نوع از سرطان سینه، که رشد سریعی دارد و درمان آن دشوار است، با پیش‌آگهی ضعیفی همراه است.
مکانیزم عملکرد ProAgio
ProAgio که از یک پروتئین انسانی ساخته شده، گیرنده اینتگرین αVβ3 را هدف قرار می‌دهد. این گیرنده روی فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان بیان می‌شود. فیبروبلاست‌ها سلول‌هایی هستند که کلاژن و دیگر مولکول‌های فیبری تولید می‌کنند و می‌توانند توسط تومور به خدمت گرفته شوند. این سلول‌ها یک سد فیزیکی ضخیم به نام استروما ایجاد می‌کنند که از سرطان محافظت کرده و به رشد آن کمک می‌کند. این دارو با القای آپوپتوزیس (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) در فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان که گیرنده اینتگرین αVβ3 را بیان می‌کنند، عمل می‌کند.
استروما متراکم فیبروتیک دلیل اصلی کشنده بودن سرطان پانکراس است که تنها هشت درصد نرخ بقای پنج‌ساله دارد. در بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی، تحقیقات نشان می‌دهد که استرومای متراکم با بقای ضعیف‌تر و نرخ بالای عود بیماری مرتبط است.
لیو توضیح می‌دهد: “تمام تومورهای جامد از فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان استفاده می‌کنند، اما در سرطان پانکراس و سرطان سینه سه‌گانه منفی، استروما آن‌قدر متراکم است که اغلب داروهای معمولی نمی‌توانند به آن نفوذ کرده و به طور مؤثر سرطان را درمان کنند.”
مزایای کلیدی ProAgio
استروما علاوه بر محافظت از تومور در برابر داروها، سیستم ایمنی بدن را نیز فریب می‌دهد. ایمونوتراپی، که از سیستم ایمنی برای مبارزه با سرطان استفاده می‌کند، در برابر تومورهایی که توسط استرومای متراکم و غنی از فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان محافظت می‌شوند، کمتر مؤثر است.
فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان همچنین آنژیوژنز یا توسعه رگ‌های خونی جدید را تقویت می‌کنند، که نقش مهمی در گسترش سرطان دارد، زیرا تومورهای جامد برای رشد به تأمین خون نیاز دارند.
در مطالعات، مشخص شد که ProAgio اثر قابل‌توجهی بر عروق تومور دارد:
- در سرطان پانکراس، این دارو رگ‌های خونی را که به دلیل استرس بالا در خارج از عروق فرو ریخته بودند، باز کرد.
- در سرطان سینه سه‌گانه منفی، فعالیت ضدآنژیوژنی این دارو رگ‌های توموری نامنظم و نشت‌کننده را کاهش داد.
در هر دو مورد، ProAgio اجازه داد داروها به‌طور مؤثر به سرطان برسند.
هدف‌گیری دقیق فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان
یکی از ویژگی‌های منحصربه‌فرد ProAgio این است که تنها فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان را هدف قرار می‌دهد، نه فیبروبلاست‌های غیرفعال. این امر عوارض جانبی دارو را کاهش داده و اثربخشی آن را افزایش می‌دهد.
لیو گفت: “به عنوان مثال، زمانی که زخمی دارید، فیبروبلاست‌های طبیعی فیبرهایی ترشح می‌کنند تا آسیب را محدود کرده و به بهبود کمک کنند. منطقه تومور اساساً مانند زخمی است که بهبود نمی‌یابد. فیبروبلاست‌های غیرفعال ممکن است در جلوگیری از گسترش سرطان نقش داشته باشند. شما نمی‌خواهید ‘خوب‌ها’ را بکشید، بلکه فقط ‘بدها’ را هدف قرار دهید.”
پیشرفت به سوی آزمایش‌های انسانی
ProAgio به شرکت ProDa BioTech، یک شرکت تحقیقاتی داروسازی تأسیس‌شده توسط لیو، مجوز داده شده است. در سال ۲۰۱۸، این شرکت ۲ میلیون دلار از مؤسسه ملی سرطان دریافت کرد تا مطالعات سم‌شناسی و فارماکوکینتیک موردنیاز برای انتقال دارو به آزمایش‌های بالینی اولیه را تأمین کند. این مطالعات تکمیل شده و شرکت درخواست داروی تحقیقاتی جدید (IND) را به سازمان غذا و داروی آمریکا ارائه داده است.
پس از تأیید IND، مرحله بعدی آغاز آزمایش‌های بالینی خواهد بود. اولین آزمایش که تحمل دارو و دوز مناسب برای مرحله دوم را مشخص می‌کند، اوایل ۲۰۲۱ در مرکز بالینی مؤسسه ملی بهداشت در بتزدا، مریلند، و به رهبری دکتر کریستین ال‌واین، انکولوژیست مؤسسه ملی سرطان، آغاز شد. در اواخر ۲۰۲۱، دانشگاه اموری یک آزمایش چندمرکزی را روی بیماران مبتلا به سرطان سینه و پانکراس آغاز کرد.
:References
Sharma, M., Turaga, R. C., Yuan, Y., Satyanarayana, G., Mishra, F., Bian, Z., Liu, W., Sun, L., Yang, J., & Liu, Z.-R. (2021). Simultaneously targeting cancer-associated fibroblasts and angiogenic vessels as a treatment for TNBC. Journal of Experimental Medicine, 218(4). https://doi.org/10.1084/jem.20200712
Turaga, R. C., Sharma, M., Mishra, F., Krasinskas, A., Yuan, Y., Yang, J. J., Wang, S., Liu, C., Sun, L., & Liu, Z.-R. (2021). Modulation of cancer-associated fibrotic stroma by an integrin αvβ3 targeting protein for pancreatic cancer treatment. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 11(1), 161. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.08.004
